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La sperimentazione animale fra paradigmi e metafore

agosto 31, 2015 • Europa, z in evidenza

 

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di Carlo Manfredi

A conclusione del dibattito che si è sviluppato su Caratteri Liberi sul tema della sperimentazione animale con il prof Maurizio Mori, elaborerò alcune conclusioni provvisorie. (1)
La medicina è progredita ed è divenuta una scienza moderna grazie alla ricerca scientifica che ha permesso di ampliare lo spettro delle conoscenze sull’origine delle malattie e di mettere a punto gli strumenti in grado di prevenirle e i rimedi per curarle. Il paradigma della ricerca scientifica che si è storicamente consolidato prevede la formulazione di ipotesi di lavoro sulla base delle conoscenze disponibili da verificare su modelli sperimentali in laboratorio e, se necessario, sull’animale. Solo dopo che sono stati raccolti dati preliminari sufficienti e validi di efficacia e sicurezza sull’animale, è possibile passare a sperimentare un nuovo farmaco sull’uomo. Anche se non esistono modelli in grado di esprimere compiutamente la complessità di una malattia, ogni singolo modello animale ne riproduce, almeno in parte, alcuni degli aspetti e dei meccanismi di base e concorre alla raccolta dei dati sperimentali necessari.

Il filo logico
Per riflettere sulla sperimentazione animale, seguirò il filo logico che si dipana lungo varie fasi della ricerca sul trattamento della malattia di Parkinson fino ad arrivare all’ultimo scenario: un nuovo approccio che potrebbe sconvolgere in senso favorevole il destino di questi ammalati. Il dilemma resta però lo stesso: spezzare il filo e cambiare gomitolo o proseguire a tessere nuovissima tela seguendo la vecchia trama? Ma procediamo con ordine.
Il morbo di Parkinson è una malattia cronica e progressiva che colpisce i neuroni della parte compatta della substantia nigra che appartiene al sistema extrapiramidale che è deputato al controllo della postura, del movimento e della marcia. I neuroni della substantia nigra impiegano come neurotrasmettitore, cioè come molecola per trasmettere informazioni fra il singolo neurone e gli altri con i quali stabilisce dei contatti, la dopamina. Il depauperamento del contenuto di dopamina e la perdita progressiva di questi neuroni induce la comparsa dei sintomi che comprendono il tremore agli arti a riposo, la rigidità muscolare, la lentezza nell’esecuzione dei movimenti e il deterioramento dell’equilibrio e dell’andatura.

Primo scenario
Arvid Carlsson, nel 1958, somministrando a dei ratti la reserpina, un vecchio farmaco antipsicotico e antipertensivo che svuota le sinapsi dei neuroni dalla dopamina in essi immagazzinata, ha procurato una condizione simile al morbo di Parkinson. Questo modello sperimentale consentì a Carlsson di attribuire la malattia umana ad una carenza di dopamina e di proporre come terapia la L-Dopa, il precursore naturale della dopamina. La dopamina somministrata come tale, non arriva ai neuroni, perché non passa la barriera posta fra il sangue e il cervello. La L-Dopa, invece, si accumula nei neuroni dove viene trasformata in dopamina. La L-Dopa, introdotta in terapia nel 1970, è stata una pietra miliare per la cura di questa malattia.

Secondo scenario
Siamo negli Stati Uniti nei primi anni ottanta. In laboratori clandestini improvvisati e rudimentali si cerca di sintetizzare analoghi dell’eroina. Il rischio di contaminazioni o di generare prodotti di sintesi imprevisti, talora tossici, è molto alto. Il giovane George si inietta della “roba” che circolava nel “giro” delle sue conoscenze che avrebbe dovuto essere meperidina. In realtà conteneva un prodotto intermedio neurotossico in grado di procurare danni del sistema nervoso e sintomi simili a quelli del morbo di Parkinson. La sostanza incriminata era la MPTP, una pro-tossina che viene trasformata dall’enzima MAO tipo B, in MPP che danneggia i neuroni della substantia nigra. Il giovane, si presentò in ospedale con un forte tremore, il volto fisso e inespressivo, la bava alla bocca, incapace di parlare e di compiere qualunque tipo di movimento. Un vero e proprio morbo di Parkinson a rapida insorgenza che nessuno avrebbe ipotizzato in una persona di quell’età. Il caso di George e dei suoi amici ha permesso di delucidare alcuni aspetti dei meccanismi implicati nella degenerazione dei neuromi e di fare progressi nel trattamento della malattia di Parkinson. Infatti, nei ratti trattati in precedenza con un inibitore dell’enzima MAO di tipo-B, la MPTP non si trasforma in MPP e non si produce il Parkinson. Grazie a questa osservazione sono stati messi a punto due inibitori della MAO tipo-B, la selegilina e la rasagilina, che ritardano la progressione della malattia nell’uomo. In effetti, un caso nefasto come quello di George ha paradossalmente contribuito al progresso delle conoscenze scientifiche. Le cronache quotidiane raccontano di un numero crescente di giovani che assumono sostanze d’abuso dalla ignota composizione finendo per essere dei modelli “naturali” di studio, cioè degli inconsapevoli animali da laboratorio. Tutto accade in assenza di un disegno sperimentale che preveda la raccolta sistematica dei dati riguardanti le conseguenze acute e croniche derivate dall’uso di queste sostanze. Il grado di tossicità reale, specie quella cronica e quella ritardata, sarà pertanto chiarito con difficoltà e solo dopo che numeri crescenti di adolescenti si saranno esposti alle droghe di sintesi.
Dunque il paradigma, in questo caso, è stato parzialmente sovvertito. Si è partiti dall’osservazione della tossicità di una sostanza chimica sull’uomo. E’ stata formulata un’ipotesi per spiegare quanto accaduto. La sperimentazione sull’animale ha prodotto valide soluzioni terapeutiche per l’uomo.

Backstage della seconda scena
Le sostanze d’abuso preferite dall’uomo piacciono anche agli animali da esperimento che, in opportune condizioni sperimentali, si auto-iniettano cocaina, alcol, nicotina ed eroina e ne diventano dipendenti. L’animale, dopo aver provato l’effetto della sostanza, impara ad autosomministrarsela e a trascurare ogni altra attività: non mangia, non beve, non svolge attività sessuale fino a morire di consunzione. Un comportamento analogo a quello di chi non può fare a meno di assumere alcol, eroina, cocaina o altre droghe, anche se questo sarà fonte di sofferenza, malattie e morte. I neuroni interessati dall’azione delle droghe d’abuso fanno parte del sistema mesolimbico che svolge filogeneticamente l’importante funzione di rinforzo dei meccanismi di gratificazione collegati allo svolgimento di funzioni essenziali per la sopravvivenza del singolo e per la conservazione della specie come l’assunzione di cibo e di acqua, l’attività sessuale e l’accudimento della prole. Anche i neuroni chiave del sistema mesolimbico usano come neurotrasmettitore la dopamina.

Potremmo dire che il neurotrasmettitore è come una parola che, a seconda del luogo in cui viene pronunciata e ascoltata, assume un significato differente. Dunque la semantica della dopamina ha a che fare con il movimento della substantia nigra e con la gratificazione nel sistema mesolimbico. Le sostanze d’abuso some la cocaina, ad esempio, ingannano i neuroni e fanno aumentare la concentrazione di dopamina a livello del recettore più di quanto possano fare gli stimoli naturali. E’ così che la cocaina diventa l’esclusivo oggetto del desiderio. Se sono proprio le stesse droghe che piacciono all’uomo ad essere gradite anche all’animale, significa che hanno proprietà gratificanti universali perché agiscono su un substrato biologico che si è conservato immodificato attraverso l’evoluzione.

Per questo motivo l’animale da esperimento costituisce un modello biologico naturale formidabile e insostituibile non solo per studiare la biologia delle dipendenze, ma anche per sperimentare i nuovi farmaci per combatterle. L’introduzione nella legislazione italiana del divieto dell’utilizzo di animali per le ricerche sulle sostanze d’abuso, appare del tutto incomprensibile. La conseguenza potrebbe essere rappresentata dall’abbandono del normale paradigma della ricerca solidamente fondata su dati biologici ed evoluzionistici che prevede la sperimentazione delle sostanze d’abuso sull’animale a vantaggio del modello opportunista che studia i danni che si autoinfliggono gli incauti sperimentatori dell’ignoto che si presentano in condizioni critiche ai ricercatori che li attendono, forse cinicamente, sulla soglia del loro laboratorio. Questa prospettiva è veramente molto inquietante!

Ultima scena
Nonostante siano sono stati compiuti molti passi in avanti nella comprensione della eziopatogenesi della malattia di Parkinson, i trattamenti rimangono, per molti versi, parziali e insoddisfacenti. Attualmente non esiste una terapia che blocchi il processo degenerativo, riduca la perdita di neuroni e ripristini la trasmissione nervosa nelle vie danneggiate. Ma la ricerca è proseguita fino a raggiungere la nuova frontiera rappresentata dal trattamento con cellule staminali. Ormai alcuni ricercatori americani sarebbero pronti per passare alla sperimentazione sull’uomo, ma la FDA americana ha imposto un’ulteriore serie di sperimentazioni su animali di taglia diversa prima di procedere sull’uomo. E tutto questo nonostante gli studi sull’animale già eseguiti fino ad oggi.
Proprio le cellule staminali da alcuni invocate come un’opportunità formidabile per superare il “tradizionale” paradigma che prevede la sperimentazione animale, devono passare al vaglio ulteriore con questa modalità sperimentale per poter essere ammesse nell’uomo. Ci saranno dunque fondati motivi se chi è deputato a garantire sicurezza ed efficacia dei trattamenti impone questo percorso!
Si torna dunque al punto di partenza.

Rileggere e rivedere il copione
Il paradigma che prevede l’impiego di animali è stato reso più sensibile alle esigenze della loro tutela attuata attraverso rigorosi controlli. Innanzitutto la necessità assoluta di dimostrare che è necessario procedere ad una sperimentazione su animali per la mancanza, nelle attuali condizioni, della possibilità di accedere a modalità alternative.
In secondo luogo l’obiettivo di coinvolgere il minor numero di animali possibile in relazione sia al singolo esperimento che all’insieme di quelli che vengono eseguiti nello stesso ambito di ricerca.
Nel caso del singolo esperimento, si procede sempre “al risparmio”in quanto la biostatistica permette di ottenere il massimo di informazione dal minimo numero di soggetti esposti.
Al momento la possibilità di sviluppare metodi alternativi di sperimentazione dei farmaci che non comportino l’uso di animali vivi dipende da conoscenze di base che ancora non possediamo. Una o più cellule in vitro, separate e dai vari tipi di cellule assieme alle quali formano il tessuto di un organo e dal resto dell’organismo al quale appartengono, non possono chiarire se l’applicazione di un farmaco sarà favorevole o deleteria nell’uomo. L’idea di creare un modello virtuale di malattia del sistema nervoso centrale o che la sperimentazione animale possa sostituita da studi su microcircuiti che ricreino quelli del cervello umano o da simulazioni su un cervello artificiale, appare al momento un traguardo lontano. Un mutamento radicale con l’abbandono dell’attuale paradigma non è attualmente alle porte

La metafora
Potremmo paragonare l’iter di ricerca e sviluppo di un farmaco innovativo a quello della formazione di un treno nuovo di zecca che, seguendo un percorso inesplorato, porterà i passeggeri alla terra promessa: la guarigione. Il treno prende forma e parte da molto lontano rispetto alla prima stazione dalla quale è possibile salire a bordo e dove attendono i passeggeri che potranno giovarsi del nuovo gioiello della tecnologia. I passeggeri attendono fiduciosi e impazienti. Non vedono l’ora di acquistare il biglietto e imbarcarsi. In molte altre località si stanno formando nuovi treni, alcuni sono ancora molto abbozzati, altri sono alle prime prove di accensione dei motori, altri ancora stanno già procedendo speditamente e sono avanti lungo il percorso. Alcuni treni si son già fermati in lande desolate dove i fiori non sbocceranno mai. Per loro poter riprendere il cammino è solo una pia illusione. Altri si sono arenati nel deserto delle bufale. Altri ancora procedono lentamente ma stanno rivalutando e riorganizzando il loro programma di viaggio consultando nervosamente le mappe e le linee di disponibili. Certi treni sbuffano e non riescono a superare impervi passi di montagna, altri imboccano gallerie a fondo chiuso, chissà se riusciranno a completarle e rivedere la luce.
Ma per fortuna, ci sono treni che superano i contrattempi e a ripartono celermente.
Ma fuor di metafora, cosa dire alla moltitudine di persone che attende in stazione l’arrivo del treno della terapia con staminali del morbo di Parkinson? Non si può bloccare il convoglio che è in procinto di arrivare e che si scorge già in lontananza perché pensiamo che è ora di smettere con la sperimentazione animale e che la richiesta della FDA americana è inaccettabile. Non si può dire andate a casa e tornate quando arriverà il treno nuovo basato su un progetto alternativo. Non sappiamo quando arriverà e in effetti non si scorge ancora all’orizzonte la sua sagoma. Ci sono aspirazioni, ma non progetti concreti. Non si possono fermare i treni in corsa quando stanno per arrivare a destinazione. Se fossi un passeggero in attesa alla stazione mi arrabbierei moltissimo. Nessuno è in grado di assicurarmi che è già pronto il mezzo di ricambio e io il Parkinson ce l’ho ora e voglio guarire!

Scena finale
La sperimentazione animale ha un fine etico: conoscere la biologia per capire la malattia ed usare queste conoscenze al fine di curare. Sono quindi i malati che più di tutti dovrebbero farsi portatori, assieme ai ricercatori, dell’esigenza di facilitare, piuttosto che limitare, la ricerca sperimentale sull’animale fino a quando non sarà possibile farne a meno. E’ meglio che le persone siano messe a conoscenza di come stanno le cose, dopo di che sono libere di decidere come preferiscono.

 

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